Polyperhon pochodził z Epiru. Służył pod Filipem II i Aleksandrem Wielkim. W momencie jego śmierci przebywał z armią maszerującą z powrotem do Macedonii. Służył następnie jako przyboczny Antypatra. Odznaczył się w wojnie Lamijskiej z Grekami. Gdy Antypater wyruszył na wyprawę do Azji pozostawił Polyperhona na straży Macedonii.
Po śmierci Antypatra został regentem. Wywołało to konflikt z Kassanderem. Początkowo syn Antypatra wygrał, ale Polyperhon uzyskał pomoc Olimpias. Zdobył dzięki temu na chwilę Macedonię. Utracił ją po śmierci matki Aleksandra. Następnie uciekł na Peloponez. Przebywał tam wiele lat. Uzyskał w tym czasie wsparcie Antygona. Próbował wykorzystać nieślubnego syna Aleksandra – Heraklesa przeciw Kassandrowi. Zdołał on jednak przekonać Polyperhona do zabicia chłopca i zmiany strony. Po tym wydarzeniu znika z kart historii.
O regencji w Macedonii po śmierci Aleksandra.